ruruuunのブログ

まったくの自分用メモ。ほかこんなこと考えてるよメモ。メモメモメモ。

腎機能の評価〜自分用まとめ

腎機能別薬剤投与量ポケットブック、薬局で使える実践薬学の書籍からまとめ
 
★必要なパラメータがそろっているか。
CG式:Scr、年齢、体重
eGFR:  Scr、年齢、体重、身長
 
★添付文書の腎機能の記載について。
添付文書に記載されている腎機能はCcr≒GFRと考えて構わない。
 
★薬物投与設計にはeGFR(mL/min)体表面積未補正を使う。
 
●肥満患者では
→eGFRは体格(身長と体重)が考慮されているため肥満患者の腎機能としてそのまま使用して構わない。
→パラメータが足りずにCG式を使うなら理想体重を用いて求める。
 
例)150cm 70kg 70歳 女性 Scr=1,3mg/dL
 
eGFR(未補正)=30 mL/min
CCr  =42.59mL/min
 
理想体重 42.83kgでCCrを求めると
 
CCr=26.06mL/min
 
となる。
 
●痩せた高齢者では
→eGFRは高く推算されることが欠点。
→Cys-Cは100%糸球体濾過されるので、筋肉量に依存せずに腎機能を正しく評価できる。
 Cys-Cから求めたeGFRをもちいる。
→いわゆるフレイル患者ではSCrからのeGFRは腎機能を過大評価してしまうため、SCrのみわかる場合はCG式を用いた体表面積未補正CCrを適宜使っていくと良い。
 
*もしCys-Cの値、パラメータが足りなかったら
次の予測式をつかってみる
 
高齢CCr=若年者CCr[100mL/min]x([年齢-25]x0.01)
 
*SCr<0.6mg/dLなら
その数値だけからは、腎機能が良いのか悪いのかわからない。
自分の目で患者の体格を確かめる。フレイル症例では0.6を代入して腎機能を推測する。
 
 
コーヒーブレイク☕️
近隣の病院からはeGFR(未補正)が検査値で与えられる。
 
年齢体格によっては、その値がSCr、Cys-Cのいずれからの値なのか確認が必要。
SCrが低い患者にあったら、本当に腎機能がいいからなのか、栄養状態が悪いからなのか必ず患者を見て判断すること!!
 
忘れずに実行!

副作用を疑ったら〜薬物性肝障害

最近、ほぼ同じ時期に2種類の薬剤を処方変更のために2種類の薬剤を新しく服用した患者で、肝機能悪化を呈した例があった。そこで、今回、どのように推測していくのか調べてみた。
 
 
基本
★DILIの分類
1予測可能なものアセトアミノフェンに代表される濃度依存性に肝障害を起こす薬物はむしろ例外的
 
2特異体質に基づく予測ができない肝障害
・アレルギー機序によるもの
 発熱、発疹、皮膚掻痒、好酸球増多などのアレルギー所見が得られれば診断の確実性が増加。
 
代謝性の特異体質によるもの
 あくまで推察に基づいた診断しかできない。
 
★肝障害のタイプ
初診時のALT値とALP値から
肝細胞障害型
胆汁うっ滞型
混合型
の3種に分類される。詳細は省く。
 
予測順序
  1. 初診時のALT値とALP値から肝細胞障害型と胆汁うっ滞型+混合型に病型を分類する.
  2. スコアをつけてみるhttp://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/medicalinfo/mtphama
  3. 併用薬の中でどれが疑わしいかスコアの1,2,5,7の項目から推定する。
 
コーヒーブレイク☕️
例えば肝障害のスコアによると同じ時期に服用開始となった薬剤が2種あり、そのどちらもに「過去の肝障害の報告」があった場合、同じスコアとなる。
そういう場合は、これまでの病歴と、肝障害の程度から中止するor継続する薬剤を総合的に判断し、中止後も経過を注視していくべきだろう。
 
★DILIの最近の動向
1997~2006 年の 10 年間の 1,676 例の薬物性肝障害症例の集積を行ったデータから
    男性が 721 例
    女性が 955 例
  平均年齢は 55 歳
  服薬開始から肝障害発現までの期間は
    7 日以内が 26%,
    14 日以内が 40%,
    30 日以内が 62%,
    90 日以内が84%
90日を超える症例が16%もあったことは注目すべきである.
  肝障害のタイプ別
    肝細胞障害型が59%,
    混合型が20%,
    胆汁うっ滞型が20%
 
他、特記することとして、抗生物質 14.3%,解熱・鎮痛・抗炎症薬が 9.9%と頻度が高いのは 10 年前と同様であるが,健康食品が 10.0%,漢方薬が 7.1%と 10年前より増加しており,特に健康食品による報告の増加が著しい.
 
DDW-Japan 2004 ワークショップの診断基準のスコアリングでは,可能性が高いが87.3%,可能性あり以上が 97.8%と感度は良好であった.
 
上記の文献によると、このスコアリングは、感度と特異度はそれぞれ 98.7%,97.0%とされている。
 
まとめ
→今後は健康食品、サプリメント、漢方など他に摂取しているものはないか聞き取りが重要であろう。
プロトロンビン時間の著明な延長や意識障害など劇症化を示す兆候がないか。
→いずれにせよ、他、肝疾患の罹患状況など全てを考慮していくことが大切。
 
 

人生の最終段階における意思決定の支援〜在宅医学会から

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在宅ジェネラリスト養成講座5-尾藤誠司先生
 
こちらの世界に戻すのか、あちらの世界に渡すお手伝いをするのか。
どこかでどっちにスイッチするのか決めるのは難しい。
一人で決めない。一度に決めない。
 
 
わかりやすくステップを踏んで考えていく。
 
ステップ1 患者の意思を確認する。
認知症の患者でもできないわけではないことを常に念頭に。
現状を理解→自分の理解→価値判断を表明
 
ステップ2 話し合う。
専門家としての今後の推奨を述べるときに患者のことを知らないと推奨を出せない。
いかに理解しているか。
 
どうしても嫌なことは何か。繰り返し繰り返し確認していく。
 
ステップ3 本人の意思を推定する。
過去の患者の間接的な表現
過去の患者の直接的な表現
現在の患者の間接的な表現
などなど複数の職種で一つ一つを紡いでいく。
 
家族が患者の代理として発言する場合、次の2点に分けて考える。
・患者さんはどう考えると思いますか?
・ご家族はどう考えますか?
 
ステップ4 推定されたものを多職種で決めていく。
 
ACPは、演技でもないことを話す。ということを忘れないこと。
 
ここからは一息☕️
以前、病院で同じ内容の講義があった時に、救命救急のドクターから、最近は施設からの搬送があるときに事前指示書(意思決定の)がないので患者の意思に添った治療をしているかわからないので、早く整備してほしいという旨のお話がありました。
 
それとはまた別に、死にむかう人とどのように話しをすれば良いのでしょうか。私自身もわかりません。胆管癌で亡くなった父が
「もう、ダメになっちゃった。」
と私に語りかけた時、何も言えませんでした。そのような体験はみんな持っているのではないでしょうか。
 
次の本から患者のことばを少し抜粋。
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「科学のようないつも冷たいニュートラルなものをなぜ信じる。人間個人のオリジナルなものを支配するものにはならない。大切な私自身が何の普遍性を求めるものではなく、私自身が光の方向へ到着することに専念するのがやっとの事である。」
「病室の窓から海に向かってまっすぐの大通り。雪が降っても吹雪いてもその信号機の色ははっきりと見える。
時々、海までの道の信号機が全部青になる瞬間がある。いつも窓からその信号が変わるのを見て、あれが俺の死の旅立ちの滑走路だ。あそこを助走して飛び立つんだ。信号が全部青の時に飛び立つ。あたりは雪で真っ白、滑翔路も真っ白、信号機が全部青。それで、俺は、光のある国へ飛ぶんだ。」
 
孤独の中で、旅立つことのないように、そばにいるのに孤独を感じることのないようにアプローチできたらいいな。
と考える春の嵐の夜でした。
次の本も読み応えありました。
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副作用を疑ったら(基本のき)

副作用を疑ったら、「副作用かどうか」にとどまらず、
「副作用だとしたら今後の治療はどうしたら良いか」
までを考える。
 
→副作用かどうかを100%区別することは不可能。
→副作用の確率を重症度を、二つの軸で考えて、決定していく。
 ・中止するべきか
 ・対症療法しながらも注意深く観察し、継続するか
 ・薬の中止は考えない
 
副作用を疑った時に集めるべき6つの情報
1 何を服用したのか
  併用薬はないか
  サプリメントはないか
 
2 薬剤の量は?
  増えてる?減ってる?
  飲んだり飲まなかったりはないか
  投与の時間は?
 
3 何に対しての投与か
  原疾患は良くなっているならやはり副作用かもしれないし、悪化しているならそれが原因かもしれない。
  その病気の状態は?
  よくなっている?
  悪化している?
 
4 その際に出現した症状とそのときのバイタルは?
  ・めまい?気が遠くなる感じではなかったか
  ・普段の収縮期血圧より30低くないか?徐脈では?
  ・呼吸苦はあったか?胸はヒューヒュー言っていたか?
  ・皮疹は局所のみか?それとも全身性か?
  ・結膜、口腔内、陰部などの粘膜疹はあったか?
  ・唇が腫れたりしなかったか?
 
5 投与から症状、皮疹までの出現時間(30分以内?)
  特に注意するのは1型アレルギー
  1型アレルギーの症状は投与後30分から1時間以内。
  この場合は再服用を絶対回避しなければならない。
 
6 その出来事の前後で同様の薬剤(市販薬を含む)を内服することはなかったか?
  再服用で症状がなかったら副作用の可能性は低くなる。
 
★naranjo adverse drug reaction scale などのスコアリングはピットフォールにもなりうる
スコア化すると点数が一人歩きしてしまい、むしろ見逃してしまうことがある。
スケールに挙げられている項目を知っておくことは大事。
 
画一的な形で白黒つけるのではなく、1例1例の患者をしっかり見ていくことが大事。
 
次回、薬剤性肝機能障害を疑ったら?に続きます。
 
次の書籍を自己学習しました。
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統計の基本と、論文の結果の読み取り方ーその1

オオサンショウウオ先生の書籍から、帰無仮説を棄却できるのはp値だということはわかったが、これまで、論文を読んでいて、p値は気にせずに信頼区間のみでその結果を判断していた。講義でもp値についてなんども説明されていたので「そんなに大切なことだったのか?」という疑問を持った。
ここで森田先生の書籍から再度統計のキモを学びたい。
 
 
★p値と信頼区間と、結果の読み取り
p値の意味をきちんと知る
1 p値は確率なので絶対値で示す。
2 p値は症例数に依存するから数値の信頼区間を書く
例えば次のような2種類の結果があったら、どのように考えるか。
 
治療A

                                     プラセボ                 新治療     p      有効率の差
研究1(n=25)      36%                     60%      0.09            24%[-3〜51%]
研究2(n=800)                    36%                      60%                0.001            24%[17〜31%]

研究1から
症例数がまだ少ないから幅が不安定だが、先々知見が増えれば-3から51%の間のどこかに落ち着くことが推定される。
p値は0.09と「有意」ではないが、治療Aは効果として期待できる。
と、読み取れる。
 
これまでの私なら研究1については、
症例数も少ないし、信頼区間も0をまたいでいるのでなんとも言えないなあ。としか見ていなかった。
 
★得たもの
・有効率の差の、臨床的な意義も含め、今後の知見によってはこの結果は期待できる。など、先を見通した読み方ができるということ。
・研究1と2ではおなじ結果でも症例数の差によってp値が大きく変わるのでそれで判断できない。
→p値は症例数に依存するから症例数が多ければ多いほど微小な差を検出する。ということを忘れない。
 
3 統計学的有意差と臨床的に意味のある差を区別する
「p値が大きくても小さくてもそれと治療の強さは関係ありません」
 
次の論文で検討してみよう
ガバペンチンのRCT
目的:がんによる神経障害性疼痛の患者に対して、オピオイドによる鎮痛効果と、オピオイドにガバペンチンを追加した鎮痛治療の効果を比較すること。
 
P:がんによる神経障害性疼痛のある患者 121名
I:オピオイド+ガバペンチン
O:観察期間中の平均の疼痛の強さ
 
結果:pain score 4.6 vs 5.4:p=0.025
 
この疼痛の平均値が0.8だけ「統計学的に有意に」低くなったことは「臨床的な意味があるのか」
と考えることが大切。
疼痛では「平均値の差」ではなく「疼痛が33%以上低下したものを有効とする「有効率」で比較すべきという主張あり。そちらの指標から考察するべき。
 
p値のまとめ
・p値は絶対値を示す。
・p値のみで判断せず、頻度、有効率などの数値の信頼区間を見る。
統計学的有意差と臨床的に意味のある差を区別し、臨床的に意味のある差をいくつに設定したのかを見る。
次の書籍を参考にしました。f:id:ruruuun:20180503230520j:image
 
 

未だによくわからない脱落率?追跡率?脱落

こちらの資料を参考にいたしました。
 
★ITT解析の時の追跡率
追跡率=結果のn(解析されたn数)/割付されたn数
 
途中で割付られた群の治療をやめた、または割付られた群ではない治療を開始した。などはITT解析では解析されているので、lost to followupを追跡率を求める場合に参考にするということで良いかな。→ここはこれまで理解していたのと同じ。
 
帰無仮説のもとではintention-to-treatにもとづく解析では名義水準通りタイプIエラーを守れるけれども、そうでない解析ではタイプ I エラーが守れない。
 
 
★lost to followupではなくて、脱落(途中で割付られた群の治療をやめた、または割付られた群ではない治療を開始した)はどう考える?
 
・欠測や追跡不能は、数が多ければ試験自体の質が疑われてしまうので問題だが、解析上は、欠測が起きたこと自体が問題となるわけではない。
 
・欠測が問題となるのは、欠測がランダムなメカニズムで起きているのではなく、さらに、治療グループ間で欠測の割合がことなっている、この両方を満たす場合に限って、治療効果の推定にバイアスが入る。
 
ここで、CARES trial(フェブキソスタットの心血管イベントを評価した論文)の吟味をしてくれている「窓際さんのお勉強な日々」から、試験中断率を見てみると
フェブキソスタット群:57.3%
アロプリノール群:55.9%
と、両群に違いがあるようには思えない。
こういった場合は、上のことから考えるに、試験自体の質は??だが、両群同じように中断しているので、解析上は特に問題ないとするのだろうか。
 
次にBIG1-98試験フローチャートを見てみると
 
●レトロゾール群(N=2470)
→同意撤回(N=7)
→治療(N=2463)
 
●タモキシフェン群(N=2463)
→同意撤回(N=4)
→治療(N=2459)→レトロゾールに切り替え(N=619)
タモキシフェン群の治療が継続できなかったのは25.1%
 
これは、上記のCARES trialと違って、群に偏りがある場合である。
この場合、プライマリエンドポイント DFSの結果は
ITT解析                                 HR 0.88 95%CI[0.78-0.99]
切り替え時点での打ち切り解析 0.84 [0.74-0.95]
 
つまり
 
欠測が問題となる場合とは
 
1 欠測が完全にランダムでなく
2 グループ間で欠測の割合が異なる
 
どちらかを満たさなければ、問題なし!?
 
まとめ
欠測が問題となる場合は、ITT解析の他に、欠測データを取り扱う手法の解析(難しいので挫折)の数種の解析を行っているか確認してその結果を見てみる。
 
今のところ纏められたのはここまで。
 
全般的に、オオサンショウウオ先生の書籍と講義を参考にしました。
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春ですね。
 
 
 

PKシートのテーブル番号の意味・・自己学習

参考としたサイト、書籍
臨床薬物動態学第3版
 
 
PKシートのテーブル番号の説明
 f:id:ruruuun:20180321165520j:image
上記のサイトより抜粋(フェンタニル)
4けたの数字からなる。
1)1桁目 Ae%(消失臓器:腎排泄vs肝代謝
  Ae ≤30:肝代謝型  1
  Ae≥70:腎排泄型   2 
 
2)2桁目 CL(臓器抽出比Ex:capacity limited vs flow limited)
  Ex≤0.3          capacity limited 消失能依存型  1
  Ex=0.3-0.7    moderate           中間型     2
  Ex ≥0.7         flow limited        血液流速依存型  3
 
3)3桁目 Vd
   Vd≤20L               Small          1
        Vd=20L-50L        Medium      2
        Vd≥50L               Large           3
 
4)4桁目 fuB
        fuB≤0.2                   Sensitive        1
        fuB≥0.2-1.0             Insensitive     2
 
 
例えば、フェンタニルは、Table番号 [1231]
代謝薬物(Ae%≤30)
0.3<EH<0.7,Vd≥50,fuB≤0.2
に特徴づけられる薬物に分類されることがわかる。
1: 肝代謝
2: 消失能依存型と血液流速依存型の中間型
3:Vd ≥50L Large
1:fuB≤0.2 血漿蛋白結合依存型
 
table番号のところをクリックすると図[B]へリンクする。
[B]病態の変化に伴う血中総濃度・遊離形濃度の推移を示すグラフ
 
例えば、fuBが増加する場合はTDMの治療域が下がるので、フェンタニルバッカル錠を単回急速静脈投与とすると、
[B]から
kelは↓
AUCは↑
血漿アルブミン濃度が低下しているような場合は、注意する必要がある。と言える。
 
 
★次に疑問となるのが、血漿アルブミン値の程度によってどのくらい効果、安全性に影響があるのか。
 
★その他問題になるのが、現在の病態が他のパラメータに変動はないのかということである。
 
臨床薬物動態学のテキストp197に、そのことが言及されている。
 
 
まとめとして
薬物のPKパラメータの特徴づけと病態時における文献情報を組み合わせることにより、病態時における遊離形濃度の動きを比較的定量的に予測できる可能性がある。p199に設計の手順が記載されている。
 
 今日はここまで