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ruruuunのブログ

まったくの自分用メモ。ほかこんなこと考えてるよメモ。メモメモメモ。

免疫チェックポイント阻害剤のMA(EGFR変異型進行性非小細胞肺癌の2次療法)

肺癌 論文
 
今回は、表題のメタ分析の論文を読んでみたいと思います。
ひゃー。難しい!!間違っているところはご愛嬌。。
 
We performed a meta-analysis to assess the role of immune checkpoint inhibitors as second-line therapy in EGFR-mutant advanced NSCLC.
●背景●
低分子EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)は、EGFR遺伝子の変異を有する進行したNSCLCに対する非常に有効な治療法である。最初の反応にもかかわらず、これらの患者のほとんどは、初回TKI治療の約10〜13ヶ月後に疾患進行を経験する。これらの患者のうちのいくつかのための最適な救済療法の選択は、依然として進行中の課題である。
EGFR変異型進行性非小細胞肺癌の2次療法において、免疫チェックポイント阻害剤の効果を探るメタ分析を報告する。
 
P:EGFR変異進行性NSCLC
I:免疫チェックポイント阻害剤
C:化学療法(ドセタキセル
O:OS
 
●結果●
In the three included studies that compared immune checkpoint inhibitors (nivolumab [n = 292], pembrolizumab [n = 691], and atezolizumab [n =144]) against docetaxel (n = 776), immune checkpoint inhibitors significantly prolonged OS over that with docetaxel overall (n = 1903, HR = 0.68, 95% CI: 0.61–0.77, p < 0.0001)
EGFR wild-type subgroup (n = 1362, HR = 0.66, 95% CI: 0.58–0.76, p < 0.0001) 
EGFR-mutant subgroup (n = 186, HR = 1.05, 95% CI: 0.70–1.55, p < 0.81; treatment-mutation interaction p = 0.03).
 
 f:id:ruruuun:20170326114734j:image
●吟味●
★すべての研究を網羅的に集めたか。
 
MEDLINE, EMBASE, PubMed, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials databases for articles published in English between January 1996 and July 2016 by using the following terms: advanced/metastatic lung neoplasm/cancer/carcinoma, checkpoint inhibitor, cyto toxic T-lymphocyte associated protein 4, PD-1, PD-L1, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, and randomized/controlled clinical trial.
 
 
To identify unpublished studies, we also searched abstracts from proceedings of the American Society of Clinical Oncology and European Society for Medical Oncology conferences and pro- ceedings of the World Lung Cancer Conference.
網羅的に集められている。
出版されていない研究も探している。
個々の研究者や専門家に連絡を取ったかは不明。
英語のみの研究を対象。
複数報告の研究は排除されている。
10研究以下なのでファンネルプロットは示されていない。
 
Data were extracted independently by two authors (C. L. and J. M.), with discrepancies resolved by consensus.
二人の評価者により評価され、合意を形成して最終的に評価を下している。
 
★明確な基準を持って妥当性を評価されたか
不明
 
★異質性は検討されたか
されている。
 
★結果は統合されたか
RCT 3件
fixed-effects inverse varianceweighted method
 
●感想●
いずれにせよ、3つの研究のみのMAなので今後の蓄積を待たないといけないと思いますが、discussionのところが面白かったので少し見てみます。
 
→→CM057試験では、免疫チェックポイント阻害剤の効果がある患者を示すバイオマーカーがPD-L1発現率である可能性が示されていた。
 
→→下記の文献では、OSのKM曲線の交差は、PD-L1陽性の患者群ならば交差はないはずであるとしている。
 
→→だがここにきて、予測バイオマーカーがEGFRの変異の状態によるものであるかもしれない可能性が浮上してきた。
→→CM057試験のサプリメンタルでもPD-L1の発現によるサブグループ解析はあったが、EGFRの変異の状態によるものはなかった。
今後、より効果的なバイオマーカーが確立されれば、治療の確実性が増し、患者さんの希望に応えることができるだろう。
 
最後にディスカッションの訳文。
半分以降は知識不足も手伝って難しい話題ですが、今後の展望が記載されていて注目していきたいと思います。
良い週末を!!!
 
訳文:
【この仮説を立てる研究では、EGFR変異の状態が、ドセタキセルに対する免疫チェックポイントインヒビターで治療された進行性NSCLCにおけるOSの潜在的な予測バイオマーカーであることをメタアナリシスが実証している。
 
免疫チェックポイント阻害剤の恩恵の可能性が高い患者を選択するために使用できる信頼性の高いバイオマーカーは、進行したNSCLCのセカンドライン治療において依然として重要である。 EGFR変異は、この目的のためのバイオマーカーとして検討されていない。現在の研究は、チェックポイント阻害の予測バイオマーカーとしてのPD-L1過剰発現に焦点を当てている。
PD-L1過剰発現を有する患者の1つの研究では、腫瘍細胞の50% EGFR変異腫瘍を有する患者は、Pembrolizumabで治療した場合、EGFR野生型腫瘍を有する患者より有意に短いOSを有した。
(中央値OS=6.5vs15.7ヶ月)
事実、OSは、EGFR-変異型におけるPD-L1発現によって有意に異ならなかった。
(TPS> 50%vs<1%:OS =6.5vs5.7ヶ月)
EGFR野生型サブグループでは
(TPS> 50%vs<1%:OS = 15.7vs9.1ヶ月)
PD-L1過剰発現の予測値、特にEGFR変異型サブグループでの予測値は不明なままである。さらに、EGFR状態とのPD-L1発現の一致、および異なるタイプのEGFR突然変異によるPD-L1発現の変化もまた不明である。 EGFR遺伝子の異なる突然変異が異なる免疫原性を有し、その結果、免疫チェックポイント阻害に対する異なる腫瘍応答をもたらすかどうかは、未解決のもう一つの重要な研究課題である。
 
我々のレトロスペクティブな分析の主な限界は、EGFR状態が患者の19%で評価されなかったことである。我々はまた、EGFRサブグループが186人の患者のみを構成し、異なるタイプのEGFR突然変異が未知であったことも認めている。
それにもかかわらず、我々はこれらのデータが有用な探索的情報を提供すると信じている。その他の限界は、EGFRの状態が、含まれている研究において普遍的に決定されなかったことである。 TKI治療のライン数および複数のラインを受けた患者が無作為化された両アームの間に均等に分布しているかどうかは不明であった。これらの限界を前提に、EGFR突然変異の価値を確認して、免疫チェックポイント阻害剤治療のドセタキセルを超えたOSの有益性を予測するために、適切なパワーで実施されたランダム化試験が必要となる。
 
結論として、セカンドライン療法としての免疫チェックポイント阻害剤は、EGFR変異型進行NSCLCにおけるドセタキセル療法に比べてOSを改善しなかった。この知見は、仮説として解釈され、慎重に解釈されるべきである。 EGFR変異進行NSCLC患者では、第二選択治療の選択を導くために第一選択性TKI療法に対する獲得抵抗性のメカニズムを解明すべきである。】
 
 
 

進行性尿路上皮癌におけるペムブロリズマブの効果

尿路上皮癌 論文
免疫チェックポイント阻害剤の文献を、ニボルマブに引き続いて読んでみて同じ傾向をたどるものか調べてみたくて読みました!
知識不足も多々あるので間違いあると思います。
 
 
【要約】
・背景
プラチナベースの化学療法後に進行する進行性尿路上皮癌を有する患者は予後不良であり、治療選択肢が限られている。
・方法
P:白金ベースの化学療法後に再発または進行した進行性尿路上皮癌患者542人
E:pembrolizumab(高度に選択されたヒト化モノクローナルIgG4κアイソタイプの[ PD-1])を3週間ごとに200mgの用量で投与。
C:研究者がパクリタキセルドセタキセルまたはビンフルニンのいずれかの化学療法を選択。
O:全生存率および無増悪生存率
 
・結果
OSの中央値
ペムブロリズマブ群 10.3ヵ月(95%CI、8.0〜11.8)
化学療法群    7.4ヵ月(95%CI、6.1〜8.3)
死亡についてはハザード比 0.73; 95%CI、0.59~0.91; P = 0.002
 
10%かそれ以上のPD-L1陽性スコアを持つ患者のOSの中央値
ペムブロリズマブ群 8.0か月(95%CI、5.0〜12.3)
化学療法群     5.2か月(95%CI、4.0〜7.4)
ハザード比                  0.57;  95%CI 0.37〜0.88; P = 0.005
 
PFS:2群間に重要な差はなかった。
全患者集団における死亡、または疾患進行のハザード比(0.98; 95%CI、0.81〜1.19; P = 0.42)
10%かそれ以上のPD-L1陽性スコアを持つ患者においてもPFSに有意差はなかった。
(ハザード比0.89; 95%CI 0.61〜1.28; P = 0.24)。
 
化学療法群よりもpembrolizumab群ではいずれのグレードの治療関連有害事象も少なかった(60.9%対90.2%)。化学療法群よりもpembrolizumab群で報告された重篤度3、4、または5の事象も少なかった(15.0%対49.4%)。
 
結論
Pembrolizumabはプラチナ不応性進行性尿路上皮癌の2次治療として化学療法より有意に長い全生存期間(約3ヶ月)および治療関連有害事象の発生率が低かった。 (Merckから資金提供; KEYNOTE-045 ClinicalTrials.gov番号、NCT02256436)。
 
的確基準
・18才以上の患者
・組織学的検査で移行上皮癌であり、腎盂、尿管、膀胱または尿道の尿路上皮癌
・プラチナベースの化学療法後に進行した。
・局所的な筋肉浸潤性疾患のためのプラチナベースのアジュバントまたはネオアジュバント治療後、12ヵ月以内に再発
・病気の進行のために2、3の計画的な化学療法を受けていた。
・PS 0 1 2
 
除外基準
・次の予後不良因子のうちの1つまたは複数を有していた場合
ヘモグロビン濃度が10g / dL未満、肝転移の存在、および最も最近の化学療法の最後の投与を3ヶ月前に受けた場合。
・以前に抗PD-1、抗PD-L1または抗CTLA-4療法を受けていた。
 
批判的吟味チェック項目
・ランダム割り付けか。→ランダム
  we randomly assigned 542 patients
  割り付け方法:IVRS(プロトコルより)→中央割り付けであり隠蔽化されている。
・ITT解析か→ITT解析である。
 
 
・脱落あるか→なし。lost to follow-upなし。
・マスキングされているか。
 open labelであるため、患者、介入評価者はマスキングされていない。
 アウトカム評価者は、今回プライマリアウトカムがOSであるためさほど問題でない?
 データ解析者はマスキングされている。プロトコルより。
・サンプルサイズは計算されているか→計算されている風。→プロトコルより
 
・患者背景に特に大きい違いは認められない。
 
【結果】
・全生存期間12ヶ月目から計算すると、NNT 8人
・有害事象では化学療法群では見られなかったグレード3〜5の副作用は次の通り
  肺臓炎(2.3%)
  腎炎   (1.1%)
  大腸炎(0.8%)
  腎機能不全(0.4%)
 
【考察】
・OS、PFSでのKM曲線に交差が見られる。
・OSは有意差があるとはいえ、2群の信頼区間の重なりがある。
・サブグループ解析から、これまでの他の免疫チェックポイント阻害剤と同じようにPD-L1の発現により効果が異なることが示唆された。
・喫煙とペムブロリズマブの利益との相関は、他の進行癌の免疫チェックポイント阻害剤の治療でも見られる。
・PFSでは6か月まで反転していることから、(またニボルマブなど他の免疫チェックポイント阻害剤でも同じような動向をたどることから)代用のアウトカムとしてこれまで化学療法のエンドポイントとして使われてきたが、免疫チェックポイント阻害剤ではなりえないのではないか。
 
 
CM057ではニボルマブのPFS曲線の交差について次のように考察している。
→免疫チェックポイント阻害剤では典型的な効果の遅れの発現による。
 
実際のところOSのKM曲線でも交差は見られる。
 
 
上記の文献では次のような記述がある。
 
「KM曲線の交差は割り付けされたpopulationの異質性による。PD-L1陽性の患者ならOSのKM曲線は早期に2群が分かれてくるはずである。」
今回の文献ではPD-L1の発現率別によるOS,PFSのKM曲線の記述はsupplementary appendixにもなかったがCM057では、その通り2群が早期に乖離してきていた。
 
 
Of note, there appeared to be a delayed benefit for nivolumab, as seen by the KM curves in which the population of patients allocated to nivolumab appeared to have more deaths before the 6-month time point.The most likely explanation for this observation is that the population enrolled was heterogeneous, and not selected based on PD-L1 status. When looking only at PD-L1-positive patients, the KM OS curves separate early. The OS results were supported by a modest but statistically significant difference in ORR (19% vs. 12%; p 5 .025) and a notable difference in duration
 
考えるに、KM曲線の交差は割り付けされたpopulationの異質性によるということはあっても効果が遅れて出てくるからという理由ではないのではないか。
 
最後に気がついたのだが、CM057ではニボルマブはPD-L1の発現率10%以上ではもちろんOS中央値は全体のOS中央値に比べて長いのだが、ペムブロリズマブでは逆に短いのはどうしたことだろう??謎です。
 
臨床に応用するということは難しいことだと再認識しました。
次のサイトも参考にしました。
 
様々な要素が絡み合って、もう少しこの分野の文献を読み続けないと考察もぼんやりしたものになるなと思っています。
 
おつきあいいただきありがとうございます。
良い週初めを!!
 

大腸癌の外科的治療について講義おさらい

大腸癌 講義
◎先生のお話のポイントまとめ
 
・大腸癌とは結腸癌+直腸癌。上行結腸と下行結腸で機能を分担している。
・一番多いのはS状結腸のところ。
・上行結腸では泥状だから閉塞しない。
・上行結腸は血便を自覚することがない。泥状で閉塞もしないから大きくなるまで発見されにくい。
・S状結腸癌や直腸癌は閉塞しやすいし血便で自覚しやすい。
・早期がんは粘膜下層までの浸潤。それ以降は進行癌。
 
★進行癌は末期癌とイコールではない!患者さんにそう伝えている。
 
・手術後にきちんとステージ(分類)が決まる。
 リンパ節転移があったらステージⅢ以上。
 
★深さ、リンパ節転移、遠隔転移。
どこにも大きさという項目はない!!大きくても早期がんということもある。
 
★茎があるような癌でなければ粘膜の下に生食を注入してぷくんとさせて内視鏡で手術する場合がある。逆にこの時にぷくんとならなかったら浸潤が粘膜下以降に及んでいるということで内視鏡科から外科の仕事になる。
 
★大腸癌手術の原則:病巣から10cm離して切除する。
 
★直腸の手術はとても難しい。
・骨盤というすり鉢状の奥底にあり狭くなっている。
・腹膜の外に直腸が出ている。
・直腸のリンパ流は結腸よりも種類が多い。(上方向リンパ流、下方向リンパ流、側方向リンパ流)
・つなぎ目が腹腔内にあるか外にあるかで縫合不全のリスクが違う。
・結腸なら10cm話して切除できるが直腸ではできない。
 
→→直腸の前方切除
  1. 高位前方切除:吻合部が腹膜翻転部の上。腹腔内に吻合部がある。
  2. 低位前方切除:吻合部が腹膜翻転部の下。腹膜外に吻合部がある。
 
★吻合部が肛門に近づくほど縫合不全のリスクが高くなる。
 
ストマ造設部位と周囲皮膚への影響
 
★回腸ストマは(双孔式)皮膚から2cmくらい飛び出ている。高くないと皮膚がただれやすい。
それに比べて単孔式の結腸ストマは固形の便なので扱いやすい。そんなに高さも必要ない。
 
 
 
★直腸癌の術前に必ずお話しすることは、元の生活とは違うことをあらかじめ理解してもらうこと。
直腸癌術後の機能障害のため(排便機能障害、排尿機能障害、性機能障害)
 
 
参考にさせていただいたサイトは上記のサイトです。
 
他HALS手術についても教えていただきました。
ストマは薬局でも取り扱っているので、ストマケアについて勉強していこうと思います。
メモの中の漢字間違ってます😰
間違って聞き取りをしているかもしれません。f:id:ruruuun:20170227013008j:image
 
おやすみなさい。

骨転移おさらい

論文 肺癌 乳癌 骨転移 腎機能
CQ:進行癌患者の骨転移に伴う随伴症状である骨関連事象を予防するにはデノスマブ?ゾレドロン酸?
 
 
患者さんには、骨転移によりQOLが低下し、自分らしい生活がおくれない場合があることを早期から知ってほしい。

その前に自分でもおさらい&疑問抽出!

 

まとめ方が下手で泣ける。。

 
参考にしたもの
◎総説
 
◎症例
 
 
【おさらい】
骨吸収の主役は破骨細胞
単球マクロファージ系細胞がRANKLの刺激によって分化、融合して形成される多核巨細胞。
 
進行癌患者の診察に際しては、骨転移の存在を念頭におくべき。
骨転移の頻度は癌種によって異なる。
 
乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌
部位:腰椎>胸椎>頸椎>仙骨
 
★初期の症状:27%〜60%で無症状。
 
★症状:痛み、脊髄圧迫、病的骨折など
 切迫骨折、病的骨折、脊髄圧迫、高カルシウム血症では緊急な対応が必要。
 
★骨転移診断時には血中カルシウム濃度を測定することが望ましい。
 
◎骨修飾薬(BMA)
破骨細胞の分化、活性化を抑えるとともにアポトーシスを誘導することで骨吸収を抑制しがん細胞と骨の宿主細胞との相互作用による悪循環を遮断するを目的に開発された。
ビスホスとRANKLに対する抗体製剤の2種。
 
BMAはSRE(骨関連事象)を抑制する目的で投与される。
 
★骨転移治療における緩和ケア
・安静時痛:非オピオイドオピオイド。夜間の睡眠が妨げられていないか
・体動時痛:予防的にレスキュー。動作方法の工夫、リハビリ。
 
★★脊髄圧迫や高カルシウム血症は緊急な対応が必要。
骨転移に伴う随伴症状である骨関連事象(SRE)は次のものからなる。
 骨転移痛
 脊髄圧迫
 病的骨折
 
・脊髄圧迫
  タイミングを逸すれば不可逆的な脊髄麻痺が生じるため、緊急を要する。
  がん患者の背部痛、下肢の脱力感などの神経症状は注意すべき。
 
  例)馬尾症候群
    残尿、失禁、サドル麻痺、肛門括約筋の弛緩
 
<肺がんの骨転移の治療にBMAは有効か>
原発性肺がんは比較的高頻度に骨転移をきたす。
肺がんの骨転移においてもSREの発現頻度は高い。
骨転移を有する進行期肺がんに置いて診断時、すでにSREを合併している割合は約20〜30%。
SRE合併のリスク因子として多発性骨転移巣、男性、PS不良が報告されている。
 
→骨転移を有する肺がんにおけるデノスマブvsゾレドロン酸のOS.
   RCT(phase3)  そしてそのサブグループ解析
→international, randomized, double-blind, double-dummy phase 3 trial 
   patients with solid tumors (excluding breast and prostate cancer) and multiple    myeloma, 
   The primary end point was time to first on-study SRE他、patient-reported outcomes
 
骨転移を有する肺がんはⅣ期。
SREの発現率軽減及び発現までの期間延長のため、ゾレドロン酸もしくはデノスマブの投与が勧められる。
デノスマブのゾレドロン酸に対する非劣性が示されている。(初回SRE発現までの期間)
優越性は認められなかった。
デノスマブでOSの延長がみられた。
 
 
<乳がんの骨転移の治療にBMAは有効か>
日本では乳癌骨転移患者においてプラセボとゾレドロン酸の比較試験でSREを有意に減少させたがQOL,PFS,OSの改善は認められていない。
コクランレビューではデノスマブはゾレドロン酸と比較して有意にSREを減少させた。
QOLの改善は2論文、OSの改善は1論文のみ。
 
 
ASCOではパミドロン酸、ゾレドロン酸、デノスマブをSREの減少効果により同等に推奨。
 
<BMAにおいて注意すべき有害事象は?>
1.顎骨壊死(ONJ) 1%〜10%程度
 ゾレドロン酸とデノスマブで同程度で発生する。
 窒素を含有する注射用ビスホスであるゾレドロン酸で発生頻度が高い。
 抜歯後のBMA投与の開始時期は創部の治癒を待つために14日から21日程度遅らせることが推奨されている。
 
 
2.腎機能障害
ゾレドロン酸の腎機能障害の発症頻度は全グレードにおいて4.9%〜44.5%
多くがグレード1及び2の軽症、3以上の比率は0.4〜6.1%.
可逆的かつ一過性であると考えられている。
 
 ・リスク因子
  65歳以上
  NSAIDS,シスプラチンの併用
  糖尿病の併発、多発性骨髄腫
 
他投与回数に応じて発症頻度は増加、2年以上の長期で頻度が高くなる。
ぞれドロン酸及びデノスマブともクレアチニンリアランスが低い場合(60mL/min未満)にAKIの発症頻度が増加することが報告されている。
 
3.低カルシウム血症
ゾレドロン酸における低カルシウム血症の頻度は、全グレードで3.3〜9.0%と報告。多くは無症状。
臨床症状;(テタニー:手指や口唇、舌のしびれ、動悸、筋痙攣)を伴うものやグレード3以上の頻度は1.0〜4.7%
デノスマブでは全グレードで1.7〜10.8%と報告されている。そのうちグレード3以上の頻度は1.3〜5.1%である。
発症頻度はデノスマブで高い。ビタミンD及び経口カルシウム剤の使用が推奨されている。
 
 
 
@@寄り道と考察@@
ここまでの論文を軽く?眺めながらふと自分に足りない点が。
サブグループ解析を見るときに気をつけることはなんだろう??
プライマリは様々設定されいているが、どれが一番患者さんにとって有益なのだろう。
アウトカムがOSでもそれが薬のせいなのかということを考えなくてはならない。
SREの発生は痛みや麻痺により大きくQOLを損なう点からもその発生までの時間が、より遅くなるということが有益なアウトカムになりうるのではないか。
 
 
上の論文によると、BMAの臨床開発にあたってはエンドポイントに特有の工夫がなされたとある。
骨転移による病的骨折など一つ一つは高頻度で発生するわけではないのでイベントがなかなか発生しなかったため、複数の事象を一括してSREとしてエンドポイントにすることでBMAの有効性の評価を可能にしたとのこと。
 
◎ついでに見つけた総説 
※転移性乳癌で骨転移のある患者
デノスマブvsゾレドロン酸 RCT phase3
一番初めのSREまでの時間
Denosumab significantly delayed the time to first SRE compared with zoledronic by 18% (p = 0.01). Risk reduction in first and subsequent SREs consistently favoured denosumab also. Overall incidence of adverse events was similar between the two groups, including ONJ (p = 0.13). There were an increased incidence of acute-phase reactions in the zoledronic acid group and higher incidence of hypocalcaemia in the denosumab group.
 
※Lung cancer

Denosumab has been studied in 1776 patients with skeletal metastases from a solid tumours and multiple myeloma other than breast and prostate cancer in a phase III trial comparing denosumab vs zoledronic acid. Denosumab improved the time to first SRE from 16.3 to 20.6 months (HR 0.84; p = 0.0007) achieving the primary endpoint of non-inferi- ority. Considering the effect of denosumab relative to zole- dronic acid by tumour stratification factors for other solid tumours, and taking into account only non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (n = 702), resulted in an HR of 0.84, p = 0.20 [41]. In an exploratory analysis performed for OS, denosumab was associated with improved median OS vs zoledronic acid in 811 patients with any lung cancer (8.9 vs 7.7 months, p = 0.01), in 702 patients with NSCLC (9.5 vs 8.0 months, p = 0.01), and 8.6 vs 6.4 months (p = 0.035) in patients with squamous cell carcinoma; however, without statistically significant differences for adenocarcinoma patients (HR 0.81; p = 0.36) and small cell lung cancer patients (HR 0.80; p = 0.075) [45].

Preclinical data [46] and these hypothesis-generating outcomes warrant further investigation: two prospective studies in lung cancer are ongoing to elucidate the thera- peutic potential of denosumab beyond SRE prevention.

 
 
 
これまで勉強してきた中で、アウトカムの設定は大切ということを学んでいます。また前回のWSでも、中間解析、サブグループ解析は注意してみないとということを教えていただいたけれどきちんと理解できていません。
 
次回まとめます。
 
おつきあいいただきありがとうございます。
 
おやすみなさい。
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

EBM-tokyoまとめ

肺癌 論文
 
今回参加させていただいてとても勉強になりました。私の課題としたところの一部と、心に残ったことをまとめてみました。そこで思いっきりシナリオ、論文のPICOをすっ飛ばします。すみません。
 
今まで混同していたこと。吟味が曖昧だったこと。
★割り付け時のconcealmentとマスキング(盲検化)
基本に立ち返りまとめてみる。
 
◎チェック項目2
ランダム割り付けされているか。
RCTで最も重要なのは本当に「ランダム割り付け」されているかどうか!!!
→→abstractのmethodsにrandomizedの記載あり。→ランダム割り付けである。
→→ランダム割り付けは次の因子で層別化されている。
  1.維持療法があったかなかったか。
  2.second lineかthird lineか。
 
割り付け方法は?
→→本論文に明確に記載されているところ見当たらず。
→→プロトコルp29,p43より、IVRSで登録が行われていると記載あり。
 
IVRS(音声自動応答システム):自動音声での応答で割り付ける→→中央割り付けと考えてよい。
 
◎チェック項目4
4-1.ITT解析か?
4-2.結果に影響を及ぼすほどの脱落があるか?
ITTである。脱落なし。
→→本論文に明確に記されているところはなく、p1630の次の記述から判断。
Demographic and efficacy analyses included all the patients who underwent randomization. 
→→supplementary appendixのCONSORT diagramから判断してもよい。
consortはexcludedの内訳を見たりするなあとのこと。(チューターさんより)
 
脱落なし。とのことだったがCONSORTから見るとニボルマブ群でlost to follow-up(n=1)は?
と、思ったが脱落だとしても問題になる割合ではない。
 
◎チェック項目5
5.マスキング(盲検化)されているか?されているのは誰か?
患者、介入実施者はマスキングされていない。
→→open labelだから。
outcome評価者、データ解析者についてよくわからないが、今回のプライマリアウトカムがOSなのでマスキングされていようがいまいが変わらない。
→→意見としてセカンダリではマスキングが関係あるのではないかがあげられた。
→→本論文p1629に次の記載。
An independent data and safety monitoring committee provided oversight of safety and efficacy. 
→→プロトコルp11に次の記載。
A data monitoring committee (DMC) will be instituted for this study. This committee will provide independent oversight of safety and efficacy considerations,
★私のポイント★
どうやらcommittee、independentという語句を探すと良いらしい。
 
◎結果の評価
プライマリアウトカム:OS
<<カプランマイヤー曲線
OSが2群で交差している。
→→通常交差することはありえない。交差しているとすれば生物学的にあり得るのか説明できないか考える事。
→→初めに2群で同じようにOSが低下しているのは、がんの進行によるものなのか、薬のせいかのか?
medianOSでは2群で約3ヶ月の有意な差。これをどう捉えるか。
意見としてOS30%の所だともっと2群に差があるのではないか。があげられた。それに対して。
→→一般的に50%より下は見ちゃいけない。
理由:50%の所でもすでに死亡、打ち切りになった、行方不明などで、生きやすい人が残っている可能性。そうするとすでに患者さんの背景因子がすでに違う。
→→No.at riskの数を見ることはとても大切!!
→→この結果の場合medianOSで
ニボルマブ群 12.2[9.7-15.0]
ドセタキセル群 9.4[8.1-10.7]
この信頼区間の重なりについて患者さんにどう説明するのか。
 
→→初期の中間解析で、効果があるという所でやめた試験は怪しい。通常イベント数
100例以下だと少ない。以上だと本物であると考えてよいだろう。
 
→→duration of responseのfig2が重要な鍵なのではないか。
ニボルマブ群では治療が終了したのに縮小を続けている(反応している)時間が長い。
 
→→PD-L1の発現が効果あるなしの指標になりうるかもしれないが今のところ臨床ではできない。
→→本論文では見られない副作用がその後報告されている。本論文のみならば副作用は明らかにドセタキセル群よりは重篤度、頻度が少ないが果たしてそうなのか。
 
→→NNT=9と計算できたからといって額面通り受け取ってもいいのか。
効く人と効かない人がいるだろう。そして効く場合は長く効いている場合があるだろう。
 
→→プロフェッショナルである以上、社会資源の適正配分も念頭に置かなくてはいけない。
 
考察:
患者さんへの適用のところで、様々な議論がなされた。シナリオの詳細は割愛するが、私は最後に考えたのは、EGFRやALKは調べてから投与されるのに、ニボルマブにはその指標が今のところない。
効くのか効かないのかはわからない、しかも他にまだ試すべき薬はあるこの段階で高価なニボルマブをお勧めできるのだろうかと思いました。
この論文のみからなかなか判断は難しいなと感じました。
 
立場、状況によって重要なアウトカムはかわってくる。患者さんにとっての大事なアウトカムは目に見えないことが多い。
 
ということも併せて教えていただきました。
課題としていたところが自分なりに解決できたので良かったです!!
費用対効果の勉強もしていこうと思いました。
 
おつきあいいただきありがとうございます
おやすみなさい。
 f:id:ruruuun:20170207025400j:image
最後に、おはずかしい_φ(・_・です。。
 
 
 

プライマリアウトカムとしてのOSとPFS

論文 統計 肺癌

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=26412456

 

最近読んだ論文でふと、疑問に思ったこと。

それから気になって調べているうちにさらに深みにはまった。

それは、OSとPFSのこと。上の論文は非扁平上皮癌のNSCLCにおけるニボルマブドセタキセルrandomized, open-label, international phase 3 studyなのだが、プライマリアウトカムはOSで、セカンダリにPFSが設定されている。

そのカプランマイヤー曲線を眺めてみると、PFSが交差しているのだ。プライマリアウトカムのOSは交差せずmedian OSに置いて有意差をもってニボルマブがポジティブな結果となっている。

しかし、セカンダリとはいえしかもmedian PFSでは有意差なしとしても交差しているのって気になるなと考えた。まてよ。プライマリアウトカムがPFSの論文も見たことあるぞ。その違いはなんだろう。そしてOSとPFSには何か相関があるのだろうか。

 

調べてみよう!!

 

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2011.38.7571

 

疑問1.But is a new treatment that improves PFS really an advance for patients?

最近、PFS(無増悪生存期間)をプライマリアウトカムとした転移性固形がんに対する新薬のRCTが増えてきた。それはたとえOSが改善しなくてもPFSを改善する新しい治療は患者に取り有益なのか。

 

disease progressionとは何なのか。

→RECIST(固形がんにおける反応評価基準)などにより評価。

[研究者・医療関係者の皆さん] ガイドライン・各種規準 - 固形がんの治療効果判定のための新ガイドラインRECISTガイドライン version1.1:日本臨床腫瘍研究グループ(JCOG:Japan Clinical Oncology Group)

したがって、有効性の兆候を発見するためで、それらの病状が患者の利益に関係するものではない。

 

疑問2.What Does PFS Mean for Patients?

n the setting of advanced cancer, active treatment is generally undertaken with the goals of providing improved quantity and/or quality of patient survival.8 Accordingly, the current gold standard for assessment of efficacy of new cancer therapies is evidence of a statistically significant and clinically meaningful improvement in OS and/or quality of life (QOL). It follows that the primary end point of all phase III RCTs should be OS and/or QOL

 

進行癌では患者の生きていることの質、量が良くなることが目的として治療が行われるわけだから、新しいがん治療のの効果を評価するのには、OS,もしくはQOLであるべきなのである。

Advanced colorectal and advanced ovarian cancers seem to be the only two tumor types for which data supporting the surrogacy of PFS for OS have been demonstrated.1417 In contrast, published literature on advanced breast,1821 prostate,22,23 and non–small-cell lung cancers24 have not supported the surrogacy of PFS for OS. 

 

進行性の結腸大腸癌、卵巣癌はPFSがOSの代用となることが確立されている癌種。

(14-17の参考文献によるが読んでない)

進行の乳癌、前立腺癌、非小細胞性肺癌では代用とならない。

 

This trend is worrying, because the adoption of new therapies through studies using an end point that effectively lowers the bar for declaring new drugs to be active may, in fact, be offering little of meaning to our patients.

この傾向は憂慮されるものである。新薬が有効であることを証明するのに効果を低く設定するのでは、患者にとっては意味のないものになる。

確かにPFSならば、サンプルサイズも少なく、期間も短くできるかもしれないが、患者にとり重要な真のエンドポイントでなければならない。

→→

このほかなかなか難しい論文だったのでだいぶ端折った。

でも

進行癌では患者の生きていることの質、量が良くなることが目的として治療が行われるわけだから、新しいがん治療のの効果を評価するのには、OS,もしくはQOLであるべきなのである。

ということが、胸にスーっと降りてきた。

次にOSとPFSの相関についての論文も見つけたので見てみよう!!

 

https://academic.oup.com/jnci/article/101/23/1642/2515690/Detecting-an-Overall-Survival-Benefit-that-Is

さて!!グーグル先生を召喚しようか。。

 

バックグラウンド
転移性癌の臨床試験において、無増悪生存期間(PFS)または全生存期間(OS)がより適切なエンドポイントであるかどうかは議論の余地がある。病気や治療の状況によっては、PFSが改善されてもOSは改善されない。
メソッド
OSを2つの部分に分割し、PFSと生存期間延長(SPP)の合計として表現した。私たちは、6ヶ月と9ヶ月のPFSのそれぞれの中央値を有する2つの腕を有するランダム化臨床試験をシミュレートした。メジアンSPPの治療差はないと仮定した。我々は、PFSの様々なメジアンSPPおよび観察されたP値について、OSにおいて統計的に有意な利益の可能性を見出した。我々は、様々なメジアンSPPに対してPFS対OSに必要なサンプルサイズを比較した。 PFSとOSのハザード比の相関を利用して、我々の結果をOS用のPFSの代理に関する文献と比較する。すべての統計的検定は両側であった。

結論
SPPに対処することは、治療効果を理解する上で重要。 PFSの利点を有する臨床試験では、OSにおける統計的有意性の欠如は、特にSPPの中央値が長い疾患のOSの改善の欠如を意味しない。 SPPに対する治療効果はないかもしれないが、その変動性はOSの統計的有意性が失われる可能性が高い。 OSは、SPP中央値が短い場合は合理的なプライマリエンドポイントですが、SPPの中央値が長い場合(12ヶ月以上など)は相関しなくなる。

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→→SPPが長くなれば、統計的有意差のあるOSを検出するのに必要なサンプルサイズは増える。

 

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→→メジアンSPPが増加すれば、OSとPFSは相関しなくなる。

 

 

 

→→こんな風に相関が研究されている論文もあるんだな。

SPPが短ければOSとPFSはよく相関するということだが、納得はするがPFSまでの期間、十分QOLが保てて、かつSPPが長い方が良いと思うのが人間(患者)が考えることではないか。

そんなことを考えつつ、これから論文を読んでいこう!!

いやあ、グーグル先生にはお世話になりました。

おつきあいいただきありがとうございます。

おやすみなさい。zZ 

 

 

 

 

 

ARR(絶対リスク減少率)の重要性

論文

今回はARR(絶対リスク減少率)について考えてみよう!!

 

ARRは言わずとしれた次の式からなるものです。

 

ARR=CER(対照群イベント発生率)ーEER(治療群イベント発生率)

 

臨床ではRRRよりARRの方がより現場に適用しやすい尺度であると言われています。

「1000人治療したらイベント発生を減らすことができるのは○○人」

ということ。

以前のブログで「SoFの重要性」のところでも登場したテーブルをもとに考えてみよう!

 

 https://cdn-ak.f.st-hatena.com/images/fotolife/r/ruruuun/20161215/20161215225911.jpg

 

この時に最も重要ではないかと話し合われたdry socketのアウトカムの所を例にとると

RR 0.62(0.41 to 0.95)なので

ARR=69-43

       =26 per 1000 patients

CIが1をまたがないので41 to 3 less per 1000 patients

ということになる。

 

★昨年教えていただいたコクランレビューのplain language summaryでは、一般の方がそれを読んでその治療の効果について理解できるように平易な言葉で書かれているということ。

 

ということはSoFもよりわかりやすさを求められるのでは?

それが、対話式結果要約テーブル(interactive Summary of Findings)らしいのです!!

次を参考にさせていただきました。見やすいので感動しました。

 

https://isof.epistemonikos.org/#/finding/55ff858a352a503a937b1853

内科医のエビデンスに基づく医療情報 » Blog Archive » GRADE CPG作成の基本ー3.22:[SR]エビデンスの確実性-⑧:interactive SoF