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ruruuunのブログ

まったくの自分用メモ。ほかこんなこと考えてるよメモ。メモメモメモ。

プライマリアウトカムとしてのOSとPFS

論文 統計 肺癌

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=26412456

 

最近読んだ論文でふと、疑問に思ったこと。

それから気になって調べているうちにさらに深みにはまった。

それは、OSとPFSのこと。上の論文は非扁平上皮癌のNSCLCにおけるニボルマブドセタキセルrandomized, open-label, international phase 3 studyなのだが、プライマリアウトカムはOSで、セカンダリにPFSが設定されている。

そのカプランマイヤー曲線を眺めてみると、PFSが交差しているのだ。プライマリアウトカムのOSは交差せずmedian OSに置いて有意差をもってニボルマブがポジティブな結果となっている。

しかし、セカンダリとはいえしかもmedian PFSでは有意差なしとしても交差しているのって気になるなと考えた。まてよ。プライマリアウトカムがPFSの論文も見たことあるぞ。その違いはなんだろう。そしてOSとPFSには何か相関があるのだろうか。

 

調べてみよう!!

 

http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2011.38.7571

 

疑問1.But is a new treatment that improves PFS really an advance for patients?

最近、PFS(無増悪生存期間)をプライマリアウトカムとした転移性固形がんに対する新薬のRCTが増えてきた。それはたとえOSが改善しなくてもPFSを改善する新しい治療は患者に取り有益なのか。

 

disease progressionとは何なのか。

→RECIST(固形がんにおける反応評価基準)などにより評価。

[研究者・医療関係者の皆さん] ガイドライン・各種規準 - 固形がんの治療効果判定のための新ガイドラインRECISTガイドライン version1.1:日本臨床腫瘍研究グループ(JCOG:Japan Clinical Oncology Group)

したがって、有効性の兆候を発見するためで、それらの病状が患者の利益に関係するものではない。

 

疑問2.What Does PFS Mean for Patients?

n the setting of advanced cancer, active treatment is generally undertaken with the goals of providing improved quantity and/or quality of patient survival.8 Accordingly, the current gold standard for assessment of efficacy of new cancer therapies is evidence of a statistically significant and clinically meaningful improvement in OS and/or quality of life (QOL). It follows that the primary end point of all phase III RCTs should be OS and/or QOL

 

進行癌では患者の生きていることの質、量が良くなることが目的として治療が行われるわけだから、新しいがん治療のの効果を評価するのには、OS,もしくはQOLであるべきなのである。

Advanced colorectal and advanced ovarian cancers seem to be the only two tumor types for which data supporting the surrogacy of PFS for OS have been demonstrated.1417 In contrast, published literature on advanced breast,1821 prostate,22,23 and non–small-cell lung cancers24 have not supported the surrogacy of PFS for OS. 

 

進行性の結腸大腸癌、卵巣癌はPFSがOSの代用となることが確立されている癌種。

(14-17の参考文献によるが読んでない)

進行の乳癌、前立腺癌、非小細胞性肺癌では代用とならない。

 

This trend is worrying, because the adoption of new therapies through studies using an end point that effectively lowers the bar for declaring new drugs to be active may, in fact, be offering little of meaning to our patients.

この傾向は憂慮されるものである。新薬が有効であることを証明するのに効果を低く設定するのでは、患者にとっては意味のないものになる。

確かにPFSならば、サンプルサイズも少なく、期間も短くできるかもしれないが、患者にとり重要な真のエンドポイントでなければならない。

→→

このほかなかなか難しい論文だったのでだいぶ端折った。

でも

進行癌では患者の生きていることの質、量が良くなることが目的として治療が行われるわけだから、新しいがん治療のの効果を評価するのには、OS,もしくはQOLであるべきなのである。

ということが、胸にスーっと降りてきた。

次にOSとPFSの相関についての論文も見つけたので見てみよう!!

 

https://academic.oup.com/jnci/article/101/23/1642/2515690/Detecting-an-Overall-Survival-Benefit-that-Is

さて!!グーグル先生を召喚しようか。。

 

バックグラウンド
転移性癌の臨床試験において、無増悪生存期間(PFS)または全生存期間(OS)がより適切なエンドポイントであるかどうかは議論の余地がある。病気や治療の状況によっては、PFSが改善されてもOSは改善されない。
メソッド
OSを2つの部分に分割し、PFSと生存期間延長(SPP)の合計として表現した。私たちは、6ヶ月と9ヶ月のPFSのそれぞれの中央値を有する2つの腕を有するランダム化臨床試験をシミュレートした。メジアンSPPの治療差はないと仮定した。我々は、PFSの様々なメジアンSPPおよび観察されたP値について、OSにおいて統計的に有意な利益の可能性を見出した。我々は、様々なメジアンSPPに対してPFS対OSに必要なサンプルサイズを比較した。 PFSとOSのハザード比の相関を利用して、我々の結果をOS用のPFSの代理に関する文献と比較する。すべての統計的検定は両側であった。

結論
SPPに対処することは、治療効果を理解する上で重要。 PFSの利点を有する臨床試験では、OSにおける統計的有意性の欠如は、特にSPPの中央値が長い疾患のOSの改善の欠如を意味しない。 SPPに対する治療効果はないかもしれないが、その変動性はOSの統計的有意性が失われる可能性が高い。 OSは、SPP中央値が短い場合は合理的なプライマリエンドポイントですが、SPPの中央値が長い場合(12ヶ月以上など)は相関しなくなる。

f:id:ruruuun:20170124235114j:image

 

→→SPPが長くなれば、統計的有意差のあるOSを検出するのに必要なサンプルサイズは増える。

 

f:id:ruruuun:20170124235120j:image

→→メジアンSPPが増加すれば、OSとPFSは相関しなくなる。

 

 

 

→→こんな風に相関が研究されている論文もあるんだな。

SPPが短ければOSとPFSはよく相関するということだが、納得はするがPFSまでの期間、十分QOLが保てて、かつSPPが長い方が良いと思うのが人間(患者)が考えることではないか。

そんなことを考えつつ、これから論文を読んでいこう!!

いやあ、グーグル先生にはお世話になりました。

おつきあいいただきありがとうございます。

おやすみなさい。zZ