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ruruuunのブログ

まったくの自分用メモ。ほかこんなこと考えてるよメモ。メモメモメモ。

骨転移おさらい

論文 肺癌 乳癌 骨転移 腎機能
CQ:進行癌患者の骨転移に伴う随伴症状である骨関連事象を予防するにはデノスマブ?ゾレドロン酸?
 
 
患者さんには、骨転移によりQOLが低下し、自分らしい生活がおくれない場合があることを早期から知ってほしい。

その前に自分でもおさらい&疑問抽出!

 

まとめ方が下手で泣ける。。

 
参考にしたもの
◎総説
 
◎症例
 
 
【おさらい】
骨吸収の主役は破骨細胞
単球マクロファージ系細胞がRANKLの刺激によって分化、融合して形成される多核巨細胞。
 
進行癌患者の診察に際しては、骨転移の存在を念頭におくべき。
骨転移の頻度は癌種によって異なる。
 
乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌
部位:腰椎>胸椎>頸椎>仙骨
 
★初期の症状:27%〜60%で無症状。
 
★症状:痛み、脊髄圧迫、病的骨折など
 切迫骨折、病的骨折、脊髄圧迫、高カルシウム血症では緊急な対応が必要。
 
★骨転移診断時には血中カルシウム濃度を測定することが望ましい。
 
◎骨修飾薬(BMA)
破骨細胞の分化、活性化を抑えるとともにアポトーシスを誘導することで骨吸収を抑制しがん細胞と骨の宿主細胞との相互作用による悪循環を遮断するを目的に開発された。
ビスホスとRANKLに対する抗体製剤の2種。
 
BMAはSRE(骨関連事象)を抑制する目的で投与される。
 
★骨転移治療における緩和ケア
・安静時痛:非オピオイドオピオイド。夜間の睡眠が妨げられていないか
・体動時痛:予防的にレスキュー。動作方法の工夫、リハビリ。
 
★★脊髄圧迫や高カルシウム血症は緊急な対応が必要。
骨転移に伴う随伴症状である骨関連事象(SRE)は次のものからなる。
 骨転移痛
 脊髄圧迫
 病的骨折
 
・脊髄圧迫
  タイミングを逸すれば不可逆的な脊髄麻痺が生じるため、緊急を要する。
  がん患者の背部痛、下肢の脱力感などの神経症状は注意すべき。
 
  例)馬尾症候群
    残尿、失禁、サドル麻痺、肛門括約筋の弛緩
 
<肺がんの骨転移の治療にBMAは有効か>
原発性肺がんは比較的高頻度に骨転移をきたす。
肺がんの骨転移においてもSREの発現頻度は高い。
骨転移を有する進行期肺がんに置いて診断時、すでにSREを合併している割合は約20〜30%。
SRE合併のリスク因子として多発性骨転移巣、男性、PS不良が報告されている。
 
→骨転移を有する肺がんにおけるデノスマブvsゾレドロン酸のOS.
   RCT(phase3)  そしてそのサブグループ解析
→international, randomized, double-blind, double-dummy phase 3 trial 
   patients with solid tumors (excluding breast and prostate cancer) and multiple    myeloma, 
   The primary end point was time to first on-study SRE他、patient-reported outcomes
 
骨転移を有する肺がんはⅣ期。
SREの発現率軽減及び発現までの期間延長のため、ゾレドロン酸もしくはデノスマブの投与が勧められる。
デノスマブのゾレドロン酸に対する非劣性が示されている。(初回SRE発現までの期間)
優越性は認められなかった。
デノスマブでOSの延長がみられた。
 
 
<乳がんの骨転移の治療にBMAは有効か>
日本では乳癌骨転移患者においてプラセボとゾレドロン酸の比較試験でSREを有意に減少させたがQOL,PFS,OSの改善は認められていない。
コクランレビューではデノスマブはゾレドロン酸と比較して有意にSREを減少させた。
QOLの改善は2論文、OSの改善は1論文のみ。
 
 
ASCOではパミドロン酸、ゾレドロン酸、デノスマブをSREの減少効果により同等に推奨。
 
<BMAにおいて注意すべき有害事象は?>
1.顎骨壊死(ONJ) 1%〜10%程度
 ゾレドロン酸とデノスマブで同程度で発生する。
 窒素を含有する注射用ビスホスであるゾレドロン酸で発生頻度が高い。
 抜歯後のBMA投与の開始時期は創部の治癒を待つために14日から21日程度遅らせることが推奨されている。
 
 
2.腎機能障害
ゾレドロン酸の腎機能障害の発症頻度は全グレードにおいて4.9%〜44.5%
多くがグレード1及び2の軽症、3以上の比率は0.4〜6.1%.
可逆的かつ一過性であると考えられている。
 
 ・リスク因子
  65歳以上
  NSAIDS,シスプラチンの併用
  糖尿病の併発、多発性骨髄腫
 
他投与回数に応じて発症頻度は増加、2年以上の長期で頻度が高くなる。
ぞれドロン酸及びデノスマブともクレアチニンリアランスが低い場合(60mL/min未満)にAKIの発症頻度が増加することが報告されている。
 
3.低カルシウム血症
ゾレドロン酸における低カルシウム血症の頻度は、全グレードで3.3〜9.0%と報告。多くは無症状。
臨床症状;(テタニー:手指や口唇、舌のしびれ、動悸、筋痙攣)を伴うものやグレード3以上の頻度は1.0〜4.7%
デノスマブでは全グレードで1.7〜10.8%と報告されている。そのうちグレード3以上の頻度は1.3〜5.1%である。
発症頻度はデノスマブで高い。ビタミンD及び経口カルシウム剤の使用が推奨されている。
 
 
 
@@寄り道と考察@@
ここまでの論文を軽く?眺めながらふと自分に足りない点が。
サブグループ解析を見るときに気をつけることはなんだろう??
プライマリは様々設定されいているが、どれが一番患者さんにとって有益なのだろう。
アウトカムがOSでもそれが薬のせいなのかということを考えなくてはならない。
SREの発生は痛みや麻痺により大きくQOLを損なう点からもその発生までの時間が、より遅くなるということが有益なアウトカムになりうるのではないか。
 
 
上の論文によると、BMAの臨床開発にあたってはエンドポイントに特有の工夫がなされたとある。
骨転移による病的骨折など一つ一つは高頻度で発生するわけではないのでイベントがなかなか発生しなかったため、複数の事象を一括してSREとしてエンドポイントにすることでBMAの有効性の評価を可能にしたとのこと。
 
◎ついでに見つけた総説 
※転移性乳癌で骨転移のある患者
デノスマブvsゾレドロン酸 RCT phase3
一番初めのSREまでの時間
Denosumab significantly delayed the time to first SRE compared with zoledronic by 18% (p = 0.01). Risk reduction in first and subsequent SREs consistently favoured denosumab also. Overall incidence of adverse events was similar between the two groups, including ONJ (p = 0.13). There were an increased incidence of acute-phase reactions in the zoledronic acid group and higher incidence of hypocalcaemia in the denosumab group.
 
※Lung cancer

Denosumab has been studied in 1776 patients with skeletal metastases from a solid tumours and multiple myeloma other than breast and prostate cancer in a phase III trial comparing denosumab vs zoledronic acid. Denosumab improved the time to first SRE from 16.3 to 20.6 months (HR 0.84; p = 0.0007) achieving the primary endpoint of non-inferi- ority. Considering the effect of denosumab relative to zole- dronic acid by tumour stratification factors for other solid tumours, and taking into account only non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (n = 702), resulted in an HR of 0.84, p = 0.20 [41]. In an exploratory analysis performed for OS, denosumab was associated with improved median OS vs zoledronic acid in 811 patients with any lung cancer (8.9 vs 7.7 months, p = 0.01), in 702 patients with NSCLC (9.5 vs 8.0 months, p = 0.01), and 8.6 vs 6.4 months (p = 0.035) in patients with squamous cell carcinoma; however, without statistically significant differences for adenocarcinoma patients (HR 0.81; p = 0.36) and small cell lung cancer patients (HR 0.80; p = 0.075) [45].

Preclinical data [46] and these hypothesis-generating outcomes warrant further investigation: two prospective studies in lung cancer are ongoing to elucidate the thera- peutic potential of denosumab beyond SRE prevention.

 
 
 
これまで勉強してきた中で、アウトカムの設定は大切ということを学んでいます。また前回のWSでも、中間解析、サブグループ解析は注意してみないとということを教えていただいたけれどきちんと理解できていません。
 
次回まとめます。
 
おつきあいいただきありがとうございます。
 
おやすみなさい。