ruruuunのブログ

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プライマリアウトカムの設定について・RCTの吟味について

★抗悪性腫瘍薬のプライマリアウトカムの設定について
患者報告アウトカムとは?:真のエンドポイントの一つとして注目されすでに多くの治験で使用されている。
問題点:評価法の妥当性や再現性、感度のほか、民族間の価値観の相違の問題など様々。
 
・抗悪性腫瘍薬の評価
第3相試験ではプライマリアウトカムは、OS、生存期間とし、他、妥当性の評価された方法による症状緩和効果、QOLに関する評価を行う。
 
QOLだけをエンドポイントにして延命効果をエンドポイントにしないのは不可である。
標準治療と新治療の比較では、毒性が強い新治療では優越性試験により、標準治療よりも高い有効性を証明する必要がある。
一方、毒性が少ない新治療では、有効性が同程度でも標準治療と比較しリスクが下回っていれば新治療が優れているという結論になる。
 
こういった点から毒性が少ない新治療の比較では、非劣性試験が行われることもある。
以下を参考にさせていただきました。
 
★RCTが異なる結果を出すのはなぜか。
RCTは有意差の得られやすい条件でないか考察することが大切。その三要素は、
1.subgroup analysis
2.single center open label study
3.early termination
 
1.subgroup analysis
ある臨床研究をいくつもの群に分けて検討すること。
→→統計的な有意差が偶然に得られる確率を増やすことが知られている。
 
◎そのため結果の解釈には慎重でなければならず結果が有意であった場合、そのサブグループを対象とした研究を再度行う必要がある。
研究全体の結果が陰性で、サブグループの一つのみに有意差を認めた場合は注意が必要。
 
→→確認項目
⚫️multiplicity(多重性)
解析を行う数が増えるほど、偶然に有意差を見出す確率が増える。
そのためより低い有意基準を設定する必要がある。
(例:Pocock法、OBrien-Fleming法、Lan-DeMets法)
サブグループ解析を行うとサンプル数は減少するため、偽陽性偽陰性が発生する確率が増える。
 
⚫️Post-hoc
サブグループ解析の解析項目の設定を研究開始後に行うことを言う。
この場合、たくさんのサブグループ解析を行い、有意差を見出したものだけ報告している可能性が否定できない。
解析項目の設定を事前に行ったものはprespecifiedといい、post-hocと比較して信ぴょう性は高い。
 
2.single center study
臨床研究が一つの施設で行われること。
→副作用はより少なく、治療効果はより高く現れる。非盲検RCTでは治療群に対し、無意識に集中的治療が行われ結果として患者予後が改善される傾向にある(ホーソン効果
 
一方、複数の施設で行われることをmulticenter study
multi center studyの重要性:研究のgeneralizability(一般化能)を高めること。
 
3.early termination
予定したサンプル数に届かないうちに研究を終了すること。
大きく分けて2種類ある。
1)治療群がコントロール群に比べて利点がない。あるいは不利益である。
2)研究の途中で新しい治療法が明らかに優れていると判断された場合。
 
early termination for benefitを行い結果を出している論文を読む際には
・中間解析の回数、時期は研究計画に組み込まれていたか。
・early terminationの明確な基準があらかじめ定められていたか。
・中間解析は独立した機関によって施行されたか。
・多重性を調節する手段としての統計学的手法を用いているか。
 Pocock法、OBrien-Fleming法、Lan-DeMets法
 
以上の4点を確認しその信ぴょう性を確認する必要がある。
 
以下を参考にさせていただきました。