ruruuunのブログ

まったくの自分用メモ。ほかこんなこと考えてるよメモ。メモメモメモ。

eGFR<30mL/minの患者に対するリセドロネート

ベネットの添付文書には
【禁忌】
高度な腎障害のある患者[クレアチニンリアランス値が約30mL/分未満の患者では排泄が遅延するおそれがある。
 
実際のところどの程度、危険性があるのか調べてみた。
 

★Safety and efficacy of risedronate in patients with age-related reduced renal function as estimated by the Cockcroft and Gault method: a pooled analysis of nine clinical trials.

米国からの報告
 
リセドロネート5mg投与の影響について検討した 9つのRCTのメタ解析では,高齢者を対象として,CCr による腎機能別(CCr 30 未満, 30~50,50~80 mL/分)に検討し,いずれの群においてもリセドロネートは骨密度の保持および骨折発症の低下と関連したと報告している。
 
また,全身性有害事象および腎機能に関連した有害事象は,投与開始時の腎機能によらず対象群と差は認めなかったことから,リセドロネートは軽度,中等度,重度の腎機能低下を有する女性骨粗鬆症患者において安全かつ有効であると結論している.
 
このように,高齢者 CKD 患者におけるアレンドロネートやリセドロネートなどのわが国で広く使用されている経口製剤を含むビスホスホネート製剤の検討では,特に女性において,比較的腎機能障害の進行した症例でも安全に使用でき,骨折の減少や骨密度の増加などの臨床的利益をもたらすと考えられる.以上より,ビスホスホネート製剤投与はCKDを伴う高齢者の骨粗鬆症治療に推奨するとした.また,顎骨壊死などの合併症には十分に注意。
 
 
→それなのになぜ日本では禁忌になっているのか。
 
★腎障害例における薬物動態 〔外国人データ〕インタビューフォームから
 
腎機能の程度が異なる外国成人 21 例を対象に、リセドロン酸ナトリウムとして 30mgを単回経口投与したとき、クレアチニンリアランス(CLCR)と腎クリアランス(CLr)の間には相関関係が認められ、CLCR の低下にしたがって CLr は低下した。この相関関係より高度な腎障害(CLCR < 30mL/分)の患者では CLr が 70 %以上減少すると推定された。

f:id:ruruuun:20180617230811p:plain

 
■外国成人における CLCR と CLr との相関
 
y=0.811x+1.38r2=0.854
 
★ベネット審査報告書より
特別な背景を有する患者のうちの腎機能障害について。
  • 腎機能障害を有する患者:「有」の副作用発現症例率は 8.6%(6/70 例)であり、「無」の 副作用発現症例率 12.7%(474/3,737 例)と統計学的に有意な差はなかった。また、有効性 について、「無」の腰椎骨密度及び橈骨骨密度は、投与前と比較し最終評価時で統計学的 に有意に増加した。一方、「有」の腰椎骨密度及び橈骨骨密度は、投与前と比較し、最終 評価時で増加傾向を示したものの、統計学的に有意な差は認められなかった(表 3)。しか しながら、腰椎骨密度及び橈骨骨密度の変化率は両群間で統計学的に有意な差は認められ なかった。(腎機能の程度については記載なし)
 
 

★Risedronate therapy in patients with mild-to-moderate chronic kidney disease with osteoporosis: post-hoc analysis of data from the risedronate phase III clinical trials.

日本からの報告
Adverse event incidence was similar among three subgroups. There was also no exacerbation of impaired kidney function associated with risedronate administration in the subjects with eGFR above 30 mL/min/1.73 m2
eGFR<30mL/minの患者が対象ではない。
 
 
★英国の添付文書では
Renal Impairment
No dosage adjustment is required for those patients with mild to moderate renal impairment. The use of risedronate sodium is contraindicated in patients with severe renal impairment (creatinine clearance lower than 30 ml/min) (see sections 4.3 and 5.2).
→実際にはeGFR<30mL/minの患者に対するリセドロネートは、薬物動態の予測から禁忌である。
腎機能の推移、患者背景を考慮し、服用後の期間から、処方自体、改めて見直してみる必要があるだろう。