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CQ;免疫チェックポイント阻害剤による手の腫れの有害事象はあるか

次の論文を読んでみる。
 
目的;
 To evaluate rates of serious organ specific immune-related adverse events, general adverse events related to immune activation, and adverse events consistent with musculoskeletal problems for anti-programmed cell death 1 (PD-1) drugs overall and compared with control treatments.
1.論文のPECO
       P:patients with cancer with recurrent or metastatic disease.
        E:免疫チェックポイント阻害剤 one anti-programmed cell death 1 (anti-PD-1) or anti-PD-1 ligand (anti-PD-L1) drug
        C:標準治療
        O:臓器特異的免疫関連有害事象、免疫活性化に関連する一般的有害事象、および筋骨格問題と一致する有害事象の割合.
 
2.Study characteristics
Systematic review and meta-analysis.
All studies were international multi center studies funded by the pharmaceutical industry, with intervention group sample sizes ranging from 59 to 609 patients.
・癌腫
7研究:転移性非小細胞肺癌
3研究:メラノーマ
1研究づつ:腎細胞癌、膀胱細胞癌、頭頸部扁平上皮癌
・薬剤
6研究:ニボルマブ
5研究:ペムブロリズマブ
2研究:アテゾリズマブ
 
1研究:the combination of pembrolizumab with chemotherapy (carboplatin and pemetrexed) compared with chemotherapy (carboplatin and pemetrexed) alone.
2研究:pembrolizumab, two different doses (2 mg/kg and 10 mg/kg) were compared with each other, in addition to a standard control.
 
コントロールアーム:
6研究:one chemotherapy drug
1研究:two chemotherapy drugs
1研究:a small molecule inhibitor(エベロリムス)
4研究:the investigators’ choice
 
 
3.結果
nivolumab(n = 6)、pembrolizumab(5)、またはatezolizumab(2)と化学療法、分子標的治療薬を比較した。重篤な臓器特異的免疫関連有害事象はまれであったが、標準治療と比較して
甲状腺機能低下症(オッズ比7.56,95% CI4.53〜12.61)
肺炎(5.37,2.73〜10.56)
腸炎(2.88,1.30〜6.37 )
下垂体炎(3.38,1.02〜11.08)は抗PD-1薬で増加した。
免疫活性化に関連する一般的な有害事象のうち、発疹の割合(2.34,2.73〜10.56)のみが増加した。
疲労(32%)および下痢(19%)の発生率は高いが、対照と同様であった。
ある研究では20%を超える発生率の筋骨格の有害事象(腰痛、関節痛)だが、今回の報告ではその問題と一致する有害事象の報告は矛盾していた。
 
 
 
 
吟味
1)評価者バイアス
The study selection was performed in two stages. Two authors (SB and ZW) screened all titles and abstracts for full text review. Three authors (SB, DK, and ZW) reviewed and discussed the full text articles. Disagreements were resolved by consensus.
→問題なさそう
2)出版バイアス
We electronically searched  ve databases (Medline (PubMed), Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web of Science, and Scopus) from the inception of all searched databases in August 2016 and updated the search in March 2017. For PubMed, Embase, and Cochrane, 
 
Funnel plots showed no evidence of publication bias
→概ね問題なし。言語については記載なし。
→ファンネルプロットでバイアスの問題なし。
3)元論文バイアス
13のRCT
有害事象に関しては8試験
We included studies that examined a cancer and reported results of a randomized study of an anti- PD-1 or anti-PD-L1 monoclonal antibody.
Two of three authors (DK, AY, and SB) independently assessed the quality of all articles included in the review using the Cochrane Risk of Bias Tool and used a weighted Cohen’s kappa coe cient (κ) to measure agreement.
→1.bliding of participants and staff
→2.bliding of outcome assessors
→3.incomplete outcome data
→4.selective outcome reporting
上記1−4でリスク オブ バイアスが高いとされた。
オープンラベルのRCTのために1.2がhighになっていると考える。
3.4.でhighになるのは次の理由から
3.追跡からの脱落や掲げられたITT原則に遵守していない。
4.結果によって、あるアウトカムは報告し他のアウトカムは報告していない。
 
 
4)異質性バイアス
I^2統計量は示されているが、0%から90%までと幅広い。
If signi cant heterogeneity was not present (P>0.1), pooled odds ratio and 95% con dence interval were estimated with a  xed e ects model using the inverse variance method. A random e ects model using the inverse variance method was used to calculate pooled odds ratio and 95% con dence interval if signi cant heterogeneity was present (P≤0.1).
 
再度結果を見る
有害事象は化学療法をコントロールとするメタ分析だと、大腸炎、肝炎、肺炎、甲状腺炎、下垂体炎ではI^2=0〜34%と低く、効果推定値も一致している。甲状腺炎では8RCTで有意差あり。
肝炎、下垂体炎では評価できないRCTが5RCT,7RCTとほぼ半分であった。
分子標的薬をコントロールとする群だと、2RCTのみ。エベロリムスとセツキシマブ
I^2>70%と高め。
 
 
【筋骨格関連の有害事象について】
table3に各研究の筋骨格関連の有害事象の発生率をまとめている。
 
データが提供された8つの研究のうち、関節痛、背痛、筋骨格痛および筋肉痛がすべての研究で報告され、関節炎は2つで報告されている。
関節痛の場合は10%〜26%
背痛の場合は6%〜22%
筋骨格痛の場合は6%〜14%
筋肉痛の場合は2%〜12% 
関節炎の単一の症例が、それぞれ1%未満の割合で2つの研究で報告された。
対照群の間では、筋骨格の膠痛の割合は関節痛に対して9%〜18%の範囲であり、背痛2〜16%、筋骨格痛4〜6%、筋肉痛4〜16%が報告されている。
 
次から関連部分の自動翻訳
 
筋骨格系の問題と一致する有害事象の割合が高いにもかかわらず、これらの有害事象の報告は試験間で不一致で不完全であることを見出した。
 
臨床試験における有害事象は、臨床有害事象の共通用語(CTCAE)を使用して報告され、症状の有無または臨床検査値に注意を喚起し、その臨床的意義に基づいて評価する。このプロセスは非常に主観的であり、研究者の認識および関心のある症候群の特定に依存し、したがって、検査者は、患者の苦情や所見を、疑いが高い診断として分類する可能性が高くなります。抗PD-1薬の場合、治験責任医師は、大腸炎、肝炎、肺炎、または甲状腺機能低下症などの免疫関連の有害事象がよく記述されており、正確に報告する可能性が高いが筋骨格系の問題のような他の潜在的に関連する有害事象を認識していない可能性があり、したがってそれらを不正確に診断し記録する可能性がある。
 
臓器特異的な免疫関連有害事象は抗PD-1薬ではまれであるが、リスクは対照治療と比較して増加する。免疫活性化に関連する一般的な有害事象は、ほぼ同様である。筋骨格系の問題と一致する有害事象は一貫して報告されていないが、有害事象が一般的である可能性がある。
 
【まとめ】
CQ;免疫チェックポイント阻害剤による手の腫れの有害事象はあるか
今回の論文ではメタ分析されていなかったが、筋骨格系の有害事象は常に念頭に入れておくべきと考える。
そうなった時の治療方法も合わせて確認すべきと考える