ruruuunのブログ

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スニチニブの薬物動態に影響を与えるのは?

CQ:もしスニチニブ服用中に、代謝酵素であるCYP3A4の阻害剤を併用することになったらどの程度の危険性があるのか。
 
インタビューフォームより
スニチニブ10mgとケトコナゾール400mg(1日1回7日間)健常成人で。
次の表にCmax AUCの増加率を転記する。
各種キナーゼの活性に対する作用は、スニチニブ、その主代謝物であるN-脱メチル体は、各標的RTKに対してほぼ同様の阻害作用を示した。
 
スニチニブ
N-脱メチル体
スニチニブ+N-脱メチル体
Cmax
59%⇧
29%⇧
49%⇧
AUC
74%⇧
12%⇧
51%⇧
★考察
PISCS理論による、IR=1であるケトコナゾールとの併用にしても、スニチニブはAUCの増加は2倍以下である。
 
日本の添付文書でも言及している。
 
★自分の行動
CYP3A4阻害薬との併用になったとしたら、毒性のリスクを最小限に抑えるために、相互作用する薬物の1つに代わるものを検討することが必要。
 
CQ:他にスニチニブの血中濃度に影響を与える因子はないのか。
こちらを勉強させていただきました。
 
服薬治療開始早期にgrade3-4の有害事象のあった患者のスニチニブのAUCは、他患者に比べ約2.5倍大きかった。薬物相互作用、肝機能低下、過量投与の可能性ない。
 
→スニチニブはABCG2の基質であることが確かめられた。
 
→薬物排出トランスポーター brest cancer resistant protein(BCRP/ABCG2)の遺伝子多型に おいて,ABCG2 c.421C>A(p.Q141K)のホモ型でAUCの増加が見られた。
 
ABCG2 c.421C>A の遺伝子多型の頻度は,欧米人よりも日本人の方が多い。
 PMID 23778707(全文読めない)
 
→Association Study of a Functional Variant on ABCG2 Gene with Sunitinib-Induced Severe Adverse Drug Reaction.
   PMID 26914831
  The area under curve (AUC) of the risk prediction model that utilized age and ABCG2 421C>A was 0.648 with sensitivity of 0.859 and specificity of 0.415. Severe thrombocytopenia is the most common adverse reaction of sunitinib treatment in Japanese RCC patients. ABCG2 421C>A could explain part of the inter-individual variability of sunitinib-induced severe thrombocytopenia.
LR+ LR-を計算すると、LR+ 1.47 LR- 0.34
これからするとそんなに決定的なものではないかとも思うが、リスクは回避しなければならない。
 
 
★自分の行動
c421Aのホモ多型が日本人の12%程度に見られることから、AUCが2倍以上に大きくなる可能性があることを考えて、早期のgrade3-4の有害事象の発現をキャッチする?
 
次はかねてからの疑問、レゴラフェニブとクラリスロマイシンの相互作用について考えてみる。
 
最後までお読みいただきありがとうございます。
お腹すいた。。